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Holmes und Watson fahren an Bord eines niederländischen Schiffs über die Nordsee nach Rotterdam. Das stürmische Dezemberwetter wird dabei zu einer Herausforderung und bringt erhebliche Gefahren mit sich.

In den Räumlichkeiten des japanischen Konsulats in London kommt es zu einem perfiden Mordanschlag. Der zuständige Geheimdienstoffizier wendet sich an Sherlock Holmes, um diplomatische Affären zu vermeiden und den Fall einer raschen Klärung zuzuführen.

Ab 1887 erschienen 60 klassische Schilderungen der berühmten Abenteuer von Sherlock Holmes, fast alle davon als Aufzeichnungen von Holmes' Mitstreiter Dr. John Watson. Aus seiner Perspektive berichtet Watson über die Fälle, ihren Verlauf und ihre Lösung.

Über Jahre hinweg begleitete Dr. John H. Watson seinen Freund und Kompagnon Sherlock Holmes bei der Aufklärung einer Vielzahl von Verbrechen und Geheimnissen. Beginnend mit den 1880er Jahren und in das 20. Jahrhundert hineinragend, stellte Holmes seinen Status als brillantester und erfolgreichster Detektiv der Welt immer wieder unter Beweis. Davon zeugen die schriftlichen Notizen Watsons, die dieser gewissenhaft angelegt hat, und in denen von den Abenteuern von Sherlock Holmes erzählt wird.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen nach Wien. Die österreichische Regierung hat die beiden beauftragt, einen Einbruch in die kaiserliche Schatzkammer aufzuklären. Es zeigt sich jedoch, dass es um wesentlich mehr geht als um den Diebstahl einer berühmten Reichsreliquie.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden kurzfristig von einer böhmischen Adelsfamilie engagiert, um einem seltsamen Diebstahl auf den Grund zu gehen. In der Kirche der fürstlichen Residenzstadt wurde eine Grabstelle zerstört, wobei auch zwei mumifizierte Herzen aus ihren Urnen verschwunden sind.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden in einer scheinbar banalen Angelegenheit tätig: Sie beschatten den mutmaßlich untreuen Ehemann einer misstrauischen Klientin. Doch im Zuge der Observierung kommt es zu unerwarteten Eskalationen...

Als Dr. Watson zufällig auf Inspektor Lestrade trifft und ihm bei den Ermittlungen zu einem Mordfall behilflich sein möchte, entsteht eine Kette seltsamer Ereignisse. Falsche Identitäten, Missverständnisse und Verwechslungen verdecken ein älteres Verbrechen, das gesühnt werden will. Sherlock Holmes muss eingreifen.

Wieder zurück in Bari gibt es keine Atempause: Ein weiterer Anschlag betrifft Don Vitos Taverne, in der sich Watson befindet. Währenddessen überträgt Kardinal Jacobini die Entscheidungsgewalt über den weiteren Verbleib der Reliquien des Heiligen Nikolaus an Holmes.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen im Auftrag der britischen Regierung als Sicherheitsberater ins süditalienische Bari. In der dortigen Basilika sollen im Rahmen einer internationalen Konferenz die historischen Gebeine des Heiligen Nikolaus geborgen und begutachtet werden. Danach muss eine strittige Entscheidung über den weiteren Aufenthaltsort der Reliquien getroffen werden. Konflikte und Eskalationen erscheinen unvermeidlich.

Holmes gelingt es im letzten Moment, die Entführer zu überwältigen und Kardinal Jacobini vor dem Ertrinken zu retten. Allerdings befindet man sich nach wie vor im Visier der Kanonen eines österreichischen Kriegsschiffes.

Holmes und Watson präsentieren Mycroft den Heiligen Gral und erläutern die Hintergründe seines seltsamen Verstecks. Sie verpflichten ihn, das Geheimnis zu bewahren und die Gralssuche seitens der britischen Regierung einzustellen.

Nach der Ausschaltung der deutschen Agenten gelingt auch die Befreiung von Professor Troy. Vater Abraham weiht Holmes und Watson zunächst in das jahrhundertealte Geheimnis der Gralshüter ein, bevor er sie an den Aufbewahrungsort des Heiligen Kelches führt.

Holmes und Watson kehren nach London zurück. In der Temple Church muss der letzte Hinweis auf den Aufbewahrungsort des Heiligen Grals zu finden sein. Schließlich kommt es zur Konfrontation mit den deutschen Agenten, die tödlich zu enden droht.

Nach der glücklichen Rettung von Watson eilt Holmes sofort zurück in den Vatikan, um das finale Attentat auf den neu gewählten Papst zu verhindern. Es stellt sich heraus, dass einer der Verschwörer diesem gefährlich nahe und bewaffnet ist.

Nach der erfolgreichen Befreiung von Kardinal Rampolla und Müllers Schwester sind die überlebenden Verschwörer auf der Flucht. Es ist damit zu rechnen, dass sie einen Ersatzplan in der Hinterhand haben. Watson trifft indessen eine folgenreiche Entscheidung.

Watson unternimmt einen nächtlichen Ausflug in eine römische Taverne, da ihm die Alkoholvorräte ausgegangen sind. Dabei gerät er im betrunkenen Zustand jedoch an eine Gruppe von Männern, die ihm nach dem Leben trachten.

Die zweiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Einem unklaren Hinweis folgend, erreichen Holmes und Watson die Geburtskirche in Bethlehem. Die Untersuchung der Umgebung endet mit einer Überraschung.

Die vierundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes unternimmt einen letzten Versuch, eine opferreiche Katastrophe zu verhindern. Hierfür muss er den Statthalter von Jerusalem aufsuchen.