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Als Dr. Watson dem Begräbnis eines Kollegen beiwohnt, wird er von einem Fremden angesprochen, der sich als Anwalt Gabriel Utterson vorstellt. Dieser bittet ihn und Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Sein Freund und Klient, Dr. Henry Jekyll, steht offenbar unter dem verderblichen Einfluss eines gewissen Edward Hyde, der zudem für den Mord an einem Parlamentsabgeordneten verantwortlich sein dürfte.

Der ehrwürdige Lord Canterville bittet Sherlock Holmes in einer seltsamen Angelegenheit um Hilfe: Auf seinem Landsitz in Berkshire treibt offenbar ein Spukgespenst sein Unwesen. Holmes und Watson bevorzugen zwar eine wissenschaftliche Erklärung, nehmen aber den Auftrag zur Geisterjagd an.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden zu einer Karnevalsfeier gerufen, in deren Rahmen sich ein Mord ereignet hat. Alle Anwesenden kommen als potenzielle Täter in Frage. Die Ermittlungen werden zudem dadurch erschwert, dass die Gäste in Kostümen erschienen sind.

Weihnachtsabend in der Baker Street. Sherlock Holmes genießt zusammen mit Alice und Eddy das Festtagsessen, als plötzlich der junge Lord Greenwich erscheint und Holmes um Hilfe bittet. Sein Vater liege im Sterben. Der behandelnde Arzt geht von einer vorsätzlichen Vergiftung aus. Doch wer trachtet dem alten Lord um sein Leben? War es wirklich ein Giftanschlag und kann Sherlock Holmes es noch schaffen, das Leben des Lord Greenwich zu retten? Schlussendlich gerät Holmes noch selbst ins Visier des Täters und muss um sein Leben bangen. Und dann kann ihn nur mehr einer retten...

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Ein Geburtstagsdinner unter Freunden, das der Gastgeber leider nicht überlebt. Er soll einer Herzattacke erlegen sein. Unter den geladenen Gästen die stadtbekannte Kräuterhexe aus der Baker Street. Als sich ein weiterer Todesfall aus der Geburtstagsrunde anhäuft, ruft das Inspektor Wolfford auf den Plan. Eines ist sicher: Es handelt sich hierbei um Mord. Auf der Stirn des Opfers prangt zudem ein aufgemaltes Pentagramm. Inspektor Wolfford wendet sich hilfesuchend an Sherlock Holmes.

Im Sommer 1885 weilt Johann Strauss (Sohn) im Rahmen einer Konzertreise in London. Dem geplanten Auftritt in einer der größten Konzerthallen Englands droht jedoch die Absage, als es im Umfeld des Walzerkönigs zu einem Verbrechen kommt. Johanns verzweifelter Bruder Eduard bittet Sherlock Holmes um Hilfe.

Als der Zeitungsjunge Billy Sherlock Holmes eines Tages von seinem verschwundenen Freund Jake und dessen vermisster Schwester Lilly erzählt, lässt sich dieser nicht lange bitten. Gemeinsam suchen sie das Waisenhaus von Miss Walsh auf. Doch die Ungereimtheiten, die sich bei diesem Besuch ergeben, lassen Holmes Böses erahnen. Zusammen mit Eddy und Alice geht er der einzigen Spur nach, die sie haben. Was die drei dabei schließlich entdecken, lässt einem das Blut in den Adern gefrieren...

Während eines Spazierganges ereilt Mr. Holmes überraschend eine Depesche mit folgendem Inhalt: „Lieber Mr. Holmes. Im Altenwohnheim in Chiswick häufen sich in den letzten Wochen unglaubliche Vorfälle. Mitarbeitern und Bewohnern ist längst Angst und Bange zu mute. Ich erbitte ausdrücklich Ihre hochgeschätzte Hilfe! Gezeichnet, ein Wegbegleiter." Wenige Tage später gibt es den ersten ungeklärten Mord in besagtem Altenheim. Holmes lässt sich widerwillig von Inspektor Lestrade, Inspektor Wolfford und seiner Vermieterin Alice breit schlagen, den Fall zu übernehmen.

Kurz vor Weihnachten wird Sherlock Holmes mit einem Erpressungsfall konfrontiert. Der Geldverleiher Jacob Marley soll 10.000 Pfund bezahlen – widrigenfalls droht der Täter mit Konsequenzen. Holmes und Watson nehmen die Spur auf.

Scotland Yard bittet Sherlock Holmes und Dr. Watson in einem heiklen Mordfall um Hilfe. Das Opfer ist ein jüdischer Bankier, weswegen Inspektor Lestrade den Verdacht eines rassistischen Verbrechens verfolgt.

Gleich auf der ersten Sitzung der Konferenz zeigt sich, dass die Delegierten einander misstrauen und kaum zu einer gemeinsamen Ansicht kommen werden. Die politischen Spannungen zwischen den teilnehmenden Ländern Italien, Österreich, Russland, Türkei und Griechenland erscheinen unüberbrückbar.

Einer der Diebe, der sich als Abgesandter des Organisierten Verbrechens aus Neapel entpuppt, trifft sich mit Holmes und Watson am Strand außerhalb Baris. Dort stellt er im Gegenzug für einen Gefallen die Herausgabe der Reliquien in Aussicht.

Unter großer Anteilnahme der einheimischen Bevölkerung kommen die Reliquien im Kellergewölbe des Klosterkrankenhauses an, das sich in Sichtweite der Basilika befindet. Die forensische und archäologische Untersuchung der Gebeine führen Dr. Watson und dessen schottischer Kollege Dr. McCallum durch.

In Don Vitos Taverne treffen Holmes und Watson schließlich auf die übrigen Mitglieder der britischen Delegation. Zu dieser gehören Botschafter Savile als ihr Leiter, der schottische Archäologe und Mediziner McCallum sowie Dekan Davidson als Vertreter der Anglikanischen Kirche.

An ihrem letzten Tag an Bord der HMS Minotaurus dinieren Holmes und Watson nochmals mit Kapitän Abercromby. Dieser erweist sich als eifriger Leser der abenteuerlichen Fälle von Holmes, die von Watson aufgeschrieben werden. Um Watsons Gesundheit steht es zwischenzeitlich weniger gut.

Wieder zurück in Bari gibt es keine Atempause: Ein weiterer Anschlag betrifft Don Vitos Taverne, in der sich Watson befindet. Währenddessen überträgt Kardinal Jacobini die Entscheidungsgewalt über den weiteren Verbleib der Reliquien des Heiligen Nikolaus an Holmes.

Der Gasangriff auf die Konferenzteilnehmer im Kloster sorgt für Chaos und Krankenhausaufenthalte. Dann zeigt sich aber, dass es sich dabei nur um ein Ablenkungsmanöver handelte.

Im Hafen des britischen Stützpunktes Gibraltar legt die HMS Minotaurus zu einem Zwischenaufenthalt an. Holmes und Watson nutzen die Gelegenheit, um an Land zu gehen und den berühmten Felsen zu besteigen. Dabei kommt es zu einem unangenehmen Zwischenfall.

Nach den abgeschlossenen Untersuchungen entbrennt abermals der Streit zwischen den internationalen Delegierten, wer denn nun berechtigten Anspruch auf die Reliquien vorweisen kann. Doch dann erscheint ein uniformierter Polizist mit einer schockierenden Nachricht.