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Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen in den Norden Englands, um dort einen schwierigen Fall zu lösen: In einem Moorgebiet wurde eine äußerst ungewöhnliche Leiche gefunden. Offenbar starb das Opfer unter erheblicher Gewalteinwirkung, obwohl es selbst mit einer mittelalterlichen Streitaxt bewaffnet war. Holmes kommt zu einer überraschenden Schlussfolgerung.

Holmes und Watson nehmen in Auftrag des britischen Geheimdienstes als Diplomaten getarnt an der Berliner Kongokonferenz teil. Als jedoch ein hochrangiger Repräsentant einer europäischen Großmacht spurlos verschwindet, droht der Kongress zu scheitern. Der deutsche Kanzler Bismarck bittet Holmes nachdrücklich um Hilfe.

Ein schwerkranker Mann bittet Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Er ist der festen Überzeugung, von drei Hexen verflucht worden zu sein. Holmes und Dr. Watson gehen zwar von einer anderen Erklärung aus, übernehmen jedoch den Fall und reisen nach Eastbourne, um der Sache auf den Grund zu gehen, ehe ihr Klient stirbt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Im Sommer 1885 weilt Johann Strauss (Sohn) im Rahmen einer Konzertreise in London. Dem geplanten Auftritt in einer der größten Konzerthallen Englands droht jedoch die Absage, als es im Umfeld des Walzerkönigs zu einem Verbrechen kommt. Johanns verzweifelter Bruder Eduard bittet Sherlock Holmes um Hilfe.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als „Elefantenmensch“ bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden in der Baker Street von einer älteren Dame besucht. Diese ist überzeugt, dass ihr vermisster Mitbewohner Mr. Pommeroy entführt wurde, doch die Polizei möchte ihr nicht helfen. Holmes überlässt den Fall Watson.

Wenige Tage vor Weihnachten erscheint Inspektor Lestrade in der Baker Street und bittet Holmes um Unterstützung in einem mysteriösen Mordfall. Die überaus schwierigen und gefährlichen Ermittlungen führen in ein altes katholisches Kloster in Middlesex, in dem der Teufel sein Unwesen zu treiben scheint.

Die neunte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson kommen schließlich in Jerusalem an. Als sie im Haus ihres palästinensischen Kollegen Sallah zu Gast sind, erfahren sie erstaunliche Details über diesen.

Holmes und Watson reisen nach Bristol, um an der dortigen Walsingham School zu ermitteln. In diesem Internat für Mädchen und junge Damen ist es zu einem Mord gekommen: Die Französischlehrerin ist tot. Da die örtliche Polizei im Dunkeln tappt, bittet der Schuldirektor den berühmten Detektiv aus London um seine Hilfe.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Sherlock Holmes und Dr. Watson müssen überhastet nach Southend-on-Sea an der Themsemündung reisen. Ein verzweifelter Hilferuf von Inspektor Lestrade deutet darauf hin, dass es für ihn um Leben und Tod geht.

Die achtzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Während Holmes und Watson durch einen britischen Gesandten eine Nachricht von Mycroft erhalten, verbreitet sich in Jerusalem ein Bekennerschreiben der Untergrundorganisation. Holmes schmiedet einen Plan.

Die zwölfte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson unternehmen eine Wanderung auf den Berg Zion. Bevor sie ihr Ziel erreichen können, werde sie jedoch mit Waffengewalt daran gehindert.

Die zweiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Einem unklaren Hinweis folgend, erreichen Holmes und Watson die Geburtskirche in Bethlehem. Die Untersuchung der Umgebung endet mit einer Überraschung.