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Nach der erfolgreichen Befreiung von Kardinal Rampolla und Müllers Schwester sind die überlebenden Verschwörer auf der Flucht. Es ist damit zu rechnen, dass sie einen Ersatzplan in der Hinterhand haben. Watson trifft indessen eine folgenreiche Entscheidung.

Holmes und Watson erhalten eine Audienz bei Kardinal Ferrata, der im Konklave den Vorsitz führt. Er präsentiert den beiden eine Liste der aussichtsreichsten Kandidaten bei der Papstwahl, die dementsprechend besonders gefährdet sein könnten.

Holmes und Watson erreichen Italien. Am Bahnhof von Verona gibt es jedoch aufgrund lokaler Auseinandersetzungen vorerst kein Weiterkommen, was Holmes zu einer gewagten Maßnahme veranlasst.

Nach einem Besuch auf den Petersplatz begeben sich Holmes und Watson zum Bahnhof Termini am anderen Ende der Stadt. Sie hoffen, dort die bei der Entführung von Merry del Val verwendete schwarze Kutsche zu finden.

Bevor Holmes und Watson in Rom ankommen, gibt es noch einen Aufenthalt in Florenz. Der naheliegende Wunsch, die Reiseunterbrechung für einen Museumsbesuch zu nutzen, endet mit einem verstörenden Erlebnis.

Holmes und Watson suchen in Trastevere nach dem venezianischen Laden, in dem die Täter ihre Masken gekauft haben. Nach einem unangenehmen Erlebnis für Watson werden sie schließlich fündig und bekommen neue Hinweise.

Nach der Überführung und Inhaftierung des Verräters schweigt dieser beharrlich. Was zunächst nach verblendetem Fanatismus und Selbstaufopferung aussieht, hat in Wirklichkeit komplexere Hintergründe, wie Holmes herausfindet.

Holmes, Watson und der Kommandant der Schweizergarde finden das geheime Versteck der Verschwörer und planen einen Überraschungsangriff. Es kommt zu einem Feuergefecht im Keller des Hauses – mit tödlichem Ausgang.

Die erste Reiseetappe von Holmes und Watson ist die Überfahrt über den Ärmelkanal. Auf dem Schiff wird ein persönliches Problem Watsons offensichtlich, das dessen Handlungsfähigkeit potenziell in Frage stellt.

Holmes vermutet einen Verräter in den Reihen der Päpstlichen Schweizergarde. Der Kommandant lässt seine Soldaten auf dem Kasernenhof antreten, wo sich Holmes eines Tricks bedient, um den Schuldigen zu entlarven.

Holmes und Watson informieren sich über den genauen Ablauf des Konklaves, um auf etwaige Schwierigkeiten reagieren zu können. Es stellt sich heraus, dass die Verschwörer womöglich ein Sprengstoffattentat planen.

Im Zuge der Alpenüberquerung wählt Holmes mit Bozen eine etwas ungewöhnliche Zwischenstation. Für Watson führt der Aufenthalt beinahe zu einem persönlichen Desaster, doch Holmes kann rechtzeitig eingreifen.

Der Bestattungsunternehmer Jakob Seelenfried sucht Sherlock Holmes und Dr. Watson in der Baker Street auf. Er benötigt dringend Hilfe, denn in seinem Betrieb gab es einen überaus verstörenden Vorfall in der Leichenhalle.

Als sich die Kardinäle neuerlich zu einem Wahldurchgang in der Sixtinischen Kapelle versammeln, kommt es zu einem abermaligen Attentat. Die Verschwörer verstehen es, das entstandene Chaos für ihren nächsten Schritt zu nutzen.

Nach ihrer Ankunft in Rom treffen Holmes und Watson im Vatikan mit ihrem Auftraggeber zusammen. Die Zeugenaussage des Entführungsopfers Merry del Val liefert nur wenige Ansatzpunkte für die Ermittlungen.

Bei der Zusammenkunft im Petersdom fehlt einer der Kardinäle, der offenkundig von den Verschwörern entführt wurde. Zunächst gibt es keine Spur, doch dann kann der inhaftierte Schweizergardist Müller einen brauchbaren Hinweis liefern.

Als in einer Londoner Opiumhöhle der chinesische Betreiber ermordet wird, bittet Inspektor Lestrade Sherlock Holmes um Hilfe. Dieser ist jedoch gerade nicht im Vollbesitz seiner kriminalistischen Fähigkeiten, weswegen Dr. Watson die Ermittlungen aufnimmt. Doch am Tatort gibt es eine bizarre Überraschung.

Als Sherlock Holmes außer Haus ist, empfängt Dr. Watson an seiner Stelle einen potentiellen Klienten in der Baker Street. Die dargelegte Problemstellung erscheint wenig relevant, weshalb der Besucher wieder fortgeschickt wird. Dann ereignet sich in dessen Umfeld aber tatsächlich ein schweres Verbrechen.

Der berühmte Erfinder und Unternehmer Alfred Nobel ist verstorben. Sein letzter Wille beinhaltet die Gründung einer Stiftung zur Förderung der Wissenschaft und des Friedens. Als dieses Testament jedoch spurlos verschwindet, muss Sherlock Holmes nach Stockholm reisen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson bereiten sich auf eine Reise nach Birmingham vor, um die dortige Polizei bei einem schwierigen Fall zu unterstützen. Jedoch werden sie überraschend von einem mutmaßlichen Klienten aufgehalten. Der junge Mann aus Amerika bittet Holmes um Hilfe, doch dann geraten die Dinge ein wenig außer Kontrolle.