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Eigentlich hätte es ein gemütlicher Samstagvormittag für Holmes werden können. Um sieben Uhr morgens hatte er schon einen Spaziergang durch die Häuserschluchten New Yorks hinter sich und war nun drauf und dran sich wieder mit seiner Stradivari anzufreunden. Aber der Ruf von Sergeant Travis vom New Yorker Polizei Department machte auch vor diesen Annehmlichkeiten nicht halt. Er wollte Holmes unbedingt an seinem nächsten Tatort mitten im Central Park dabei haben. Dann war da noch Ruth Hampton, die Witwe des ermordeten Bankiers Benjamin Hampton, die eigentlich nur ihr Erbe retten wollte.

Als Holmes an einem drückenden Sommertag mit seinen Bekannten auf Coney Island spazieren geht, hätte er nie vermutet, dass ihn der Fluch von Auburn noch einmal einholen würde. Der ermordete Bankier James Pullman hinterlässt seine attraktive Frau und zwei kleine Kinder, die sich offenbar alle gerne in dieser Affäre an Holmes wenden. Er ist sich bewusst, dass Lady Pullman ein Opfer all dieser Machenschaften ist, da sie offenbar über keinerlei Einzelheiten Bescheid wusste.

Holmes und Watson nehmen in Auftrag des britischen Geheimdienstes als Diplomaten getarnt an der Berliner Kongokonferenz teil. Als jedoch ein hochrangiger Repräsentant einer europäischen Großmacht spurlos verschwindet, droht der Kongress zu scheitern. Der deutsche Kanzler Bismarck bittet Holmes nachdrücklich um Hilfe.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als "Elefantenmensch" bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Holmes und Watson reisen nach Bristol, um an der dortigen Walsingham School zu ermitteln. In diesem Internat für Mädchen und junge Damen ist es zu einem Mord gekommen: Die Französischlehrerin ist tot. Da die örtliche Polizei im Dunkeln tappt, bittet der Schuldirektor den berühmten Detektiv aus London um seine Hilfe.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Sherlock Holmes wird beauftragt, die Rentabilität eines Gefängnisses auf einem Strafplanet zu prüfen. Gemeinsam mit Dr. Watson und dem Roboter Elmer lernt er den Direktor der Anstalt kennen, der mit eiserner Hand regiert. Ein Aufstand ereignet sich, bei dem Holmes vermitteln und den Mord an einem Insassen aufklären will.

Ramponiert vom letzten Einsatz rettet sich die Ultimo-1 mit schwindender Kraft in den Orbit eines noch unerforschten Planeten, von dem es heißt, er wäre vor 40 Jahren von einem Schiff der Galaktischen Union angesteuert worden. Tatsächlich finden der Erste Offizier, Sherlock Holmes & Dr. Watson dort in einem Wüstengebiet einige Wrackteile und Überlebende der Mission. Doch diese sind nicht, was sie scheinen.

Auf dem Planet TOI-700 e existiert eine überkuppelte Stadt, deren Bewohner durch einen ungewöhnlichen Spuk verunsichert werden. Es tauchen immer wieder menschliche Körperteile auf. Sherlock Holmes soll nun mit Dr. Watson und dem Ersten Offizier Tornot im Gefolge dem Grund für das gruselige Geschehen auf die Spur kommen.

Hinter einem "gewöhnlichen Mord“ auf einer Ferieninsel im Bundesstaat Georgia stand offenbar doch eine tieferliegende Intrige, die Sherlock Holmes ganz und gar nicht vermutet hatte. Bankdirektor Benjamin Hampton, der immer noch in der Rolle des Gönners von Watson und Holmes auftritt und den beide aus London gut kennen, scheint plötzlich doch keine ganz so weiße Weste mehr zu haben. Holmes kann Watson aber erst von seinem Argwohn überzeugen, als Hampton in seinem eigenen Büro vom FBI verhaftet wird.

Averell Quinn, der Vizepräsident der Galaktischen Union, befindet sich auf ausgedehnten Flitterwochen. Sherlock Holmes soll ihn überreden, endlich wieder in sein Amt zurückzukehren. Doch auf Trappist-1 e stellt sich heraus, dass Quinn wegen Mordverdachts im Gefängnis sitzt. Natürlich behauptet er seine Unschuld, doch die Fakten sprechen dagegen.

Der Flug der Ultimo-1 wird durch ein Geisterschiff gestoppt, das seit zweieinhalb Jahrzehnten als verschollen galt. Nur ein Überlebender an Bord könnte über das Geschehen Auskunft geben, doch er schweigt. Dr. Watson versucht beharrlich, ihn aus der Reserve zu locken, während Sherlock Holmes die horriblen Vorgänge an Bord aufzuklären versucht.

Von Southampton nach New York: Kaum haben sich der berühmte Meisterdetektiv Sherlock Holmes und sein Medizinisches Pendant Doktor Watson die Wunden ihres letzten Falles versorgt, wartet schon das nächste Abenteuer auf die beiden. Was eigentlich als Erholung mitten auf dem offenen Atlantik gedacht war, verläuft für Holmes und Watson wie eine ‚Arbeitsreise‘ mit viel Aufklärungsarbeit. Zwei Meister der Kriminalgeschichte auf hoher See Richtung Amerika.

Kurz vor Weihnachten wird Sherlock Holmes mit einem Erpressungsfall konfrontiert. Der Geldverleiher Jacob Marley soll 10.000 Pfund bezahlen – widrigenfalls droht der Täter mit Konsequenzen. Holmes und Watson nehmen die Spur auf.

Als Dr. Watson von einem Wochenendseminar nach London zurückkehrt, muss er feststellen, dass Sherlock Holmes verhaftet wurde. Doch bei der Polizei wird Watson weiter verwiesen an eine dubiose psychiatrische Klinik, in die man Holmes wegen Unzurechnungsfähigkeit eingesperrt hat.