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Holmes und Watson erreichen Italien. Am Bahnhof von Verona gibt es jedoch aufgrund lokaler Auseinandersetzungen vorerst kein Weiterkommen, was Holmes zu einer gewagten Maßnahme veranlasst.

In München kommt es zu einer Zusammenkunft mit dem deutschen Kardinal Andreas Steinhuber. Während des Gespräches wird deutlich, dass offenbar wichtige theologische und politische Konflikte im Kardinalskollegium existieren.

Holmes und Watson beziehen ihr Quartier im Apostolischen Palast. Die Einsatzbesprechung mit dem Kommandanten der Päpstlichen Schweizergarde verläuft nicht konfliktfrei. Holmes hat eine Idee, um den Verschwörern auf die Spur zu kommen.

Holmes und Watson informieren sich über den genauen Ablauf des Konklaves, um auf etwaige Schwierigkeiten reagieren zu können. Es stellt sich heraus, dass die Verschwörer womöglich ein Sprengstoffattentat planen.

In Calais treffen Holmes und Watson mit dem irischen Kardinal Michael Logue zusammen, der ebenfalls zum Konklave reist. Wie sich herausstellt, ist Logue wenig kooperativ sowie nicht gerade ein Freund der britischen Krone.

Während der Zugfahrt nach Straßburg präsentiert Holmes endlich alle Fakten über die bisherigen Ereignisse in Rom. Es zeigt sich, dass die Verschwörer es nicht bei Drohungen belassen, sondern tatsächlich gewaltbereit sind.

Nach einem Besuch auf den Petersplatz begeben sich Holmes und Watson zum Bahnhof Termini am anderen Ende der Stadt. Sie hoffen, dort die bei der Entführung von Merry del Val verwendete schwarze Kutsche zu finden.

In letzter Sekunde kann Holmes eine verheerende Katastrophe in der Sixtinischen Kapelle verhindern. Die Umstände führen jedoch zu dem Schluss, dass die Verschwörer unweigerlich über einen Komplizen im Vatikan verfügen müssen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden ins Wachsfigurenmuseum der Familie Tussaud gerufen. In der Kammer des Schreckens befindet sich neben den Modellen auch eine echte menschliche Leiche, deren Herkunft rätselhaft ist.

Sherlock Holmes und Dr. Watson machen sich auf die Suche nach einem abgängigen Ehemann. Alles deutet auf einen Mord hin, doch die Leiche bleibt unauffindbar. Der Hauptverdächtige ist ein Bettler mit entstelltem Gesicht.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen in eine südenglische Küstenstadt, wo mutmaßlich ein besonders grausamer Doppelmord geschehen ist. Bei der Untersuchung der verstümmelten Leichen ergibt sich jedoch eine Spur, die ins Meer führt und einen unerwarteten Täter suggeriert.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Über Jahre hinweg begleitete Dr. John H. Watson seinen Freund und Kompagnon Sherlock Holmes bei der Aufklärung einer Vielzahl von Verbrechen und Geheimnissen. Beginnend mit den 1880er Jahren und in das 20. Jahrhundert hineinragend, stellte Holmes seinen Status als brillantester und erfolgreichster Detektiv der Welt immer wieder unter Beweis. Davon zeugen die schriftlichen Notizen Watsons, die dieser gewissenhaft angelegt hat, und in denen von den Abenteuern von Sherlock Holmes erzählt wird.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Ein heimtückischer Mord an einem außergewöhnlichen Opfer führt Sherlock Holmes in den Zoo von London. Während Scotland Yard der Angelegenheit wenig Bedeutung beimisst und die Ermittlungen einstellt, findet Holmes heraus, dass es sich in Wirklichkeit um ein politisches Attentat handeln könnte.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

Ein angesehener Bankier aus der Londoner City ersucht Holmes um die Aufklärung eines seltsamen Vorfalls: Ein diamantenbesetztes Diadem, das ihm ein Mitglied des englischen Hochadels zur vorübergehenden Verwahrung übergeben hatte, sollte offenbar gestohlen werden. Bei diesem Versuch wurde es jedoch nur stark beschädigt, wobei ein kleiner fehlender Teil tatsächlich verschwunden ist. Zu allem Überdruss hat die Polizei den Sohn des Bankiers in Verdacht.

Auf Vermittlung von Watson wird Sherlock Holmes mit dem seltsamen Fall des jungen Ingenieurs Victor Hatherley betraut. Dieser erscheint mit stark blutender Handverletzung in der Baker Street und erzählt dazu eine abenteuerliche Geschichte. Holmes untersucht die Hintergründe und macht sich auf den Weg aufs Land, um den Täter zu stellen.

Eigentlich wollten sich Holmes und Watson einen Tag frei nehmen und diesen in der königlichen Parkanlage von Kew Gardens verbringen. Doch bald verlangt ein bizarrer Leichenfund im großen Palmenhaus ihre volle Aufmerksamkeit. Auf Ersuchen des örtlichen Sicherheitschefs bemühen sie sich, den Fall zu lösen, bevor die Ermittler von Scotland Yard eintreffen.

Kurz vor Eröffnung einer neuen altägyptischen Ausstellung im Britischen Museum verschwindet die Hauptattraktion: Der Pharaonensarkophag, in dem sich eine antike Mumie befinden sollte, ist leer. Auf Ersuchen des verzweifelten Museumsdirektors übernehmen Holmes und Watson den Fall.