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In der ersten Folge von Sherlock, der kleine Detektiv finden sich Sherlock Holmes und seine Freunde Johnny Watson und Lea Hoffmann an ihrem ersten Schultag nach den Sommerferien inmitten eines mysteriösen Falls wieder. Als ihre Klassenlehrerin, Mrs. Bennett, plötzlich von der Hausmeisterin vertreten wird, kommen Sherlock und seine Freunde einem Geheimnis auf die Spur. Mrs. Bennett steht unter Polizeischutz, nachdem sie Zeugin eines spektakulären Juwelendiebstahls geworden ist.

Dies ist der vierte Band von den neuen Abenteuer des Sherlock Holmes: Über Jahre hinweg begleitete Dr. John H. Watson seinen Freund und Kompagnon Sherlock Holmes bei der Aufklärung einer Vielzahl von Verbrechen und Geheimnissen. Beginnend mit den 1880er Jahren und in das 20. Jahrhundert hineinragend, stellte Holmes seinen Status als brillantester und erfolgreichster Detektiv der Welt immer wieder unter Beweis. Davon zeugen die schriftlichen Notizen Watsons, die dieser gewissenhaft angelegt hat, und in denen von den Abenteuern von Sherlock Holmes erzählt wird.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden von Inspektor Lestrade zu einem Fall am Court Theatre hinzugezogen: Ein prominenter Schauspieler der Londoner Shakespeare-Gesellschaft wurde nach einer Probe leblos auf der Bühne gefunden.

Holmes und Watson präsentieren Mycroft den Heiligen Gral und erläutern die Hintergründe seines seltsamen Verstecks. Sie verpflichten ihn, das Geheimnis zu bewahren und die Gralssuche seitens der britischen Regierung einzustellen.

Professor Troy, ein Experte für die Artussage und Gralslegende, wird entführt, während er an einem geheimen Regierungsprojekt arbeitet. Sherlock Holmes und Dr. Watson müssen ihn rasch finden und verhindern, dass der Heilige Kelch in die falschen Hände gerät.

Nach der Ausschaltung der deutschen Agenten gelingt auch die Befreiung von Professor Troy. Vater Abraham weiht Holmes und Watson zunächst in das jahrhundertealte Geheimnis der Gralshüter ein, bevor er sie an den Aufbewahrungsort des Heiligen Kelches führt.

Mit letzter Kraft schafft es Watson schwimmend an die rettende Küste, während Holmes im Meer vermisst bleibt. Auf dem Fußmarsch zur Polizeistation schwört sich Watson, den Fall auch allein zu lösen und Rache an den Verantwortlichen zu nehmen.

Holmes und Watson kehren nach London zurück. In der Temple Church muss der letzte Hinweis auf den Aufbewahrungsort des Heiligen Grals zu finden sein. Schließlich kommt es zur Konfrontation mit den deutschen Agenten, die tödlich zu enden droht.

Auf der Fahrt nach Cornwall rekapitulieren Holmes und Watson den bisherigen Verlauf ihrer Ermittlungen, die sie an verschiedene historische und mythologische Orte führten. Sie stellen eine Hypothese über eine Verbindung zum Orden der Tempelritter auf.

Holmes und Watson suchen an der Atlantikküste eine Meereshöhle auf, die der Legende nach als Wohnort des Druiden und Zauberers Merlin diente. Zwar können die beiden den nächsten Hinweis entdecken, doch als die Flut einsetzt, geraten sie in Lebensgefahr.

Im Süden von Wales besuchen Holmes und Watson den mutmaßlichen früheren Standort Camelots und der Tafelrunde. Der nächste Hinweis befindet sich jedoch nicht in den römischen oder mittelalterlichen Ruinen, sondern in einem Pub.

Beim Staatsbesuch eines indischen Maharadschas in London kommt es zu einem Zwischenfall: Der in einem Reisekäfig mitgebrachte Königstiger bricht aus und tötet einen Minister. Sherlock Holmes wird beauftragt, die Hintergründe zu untersuchen.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Sherlock Holmes erhält von der britischen Regierung einen heiklen Geheimauftrag: König Cetshwayo, Repräsentant der Zulu-Volkes aus Südafrika, wurde während seines London-Aufenthaltes vergiftet. Es braucht rasche und diskrete Ermittlungen.

Der neue Fall führt Holmes und Watson nach Rom, wo nach dem Tod von Papst Leo XIII. das Konklave zusammentritt, um einen Nachfolger zu wählen. Als im Vorfeld jedoch ein Erzbischof entführt wird und Morddrohungen gegen das Kardinalskollegium folgen, benötigt man im Vatikan dringend die Hilfe von Sherlock Holmes. Gemeinsam mit Watson nimmt er die Spur der Verschwörer auf, um deren tödliche Attentatspläne zu durchkreuzen.

Der berühmte Erfinder und Unternehmer Alfred Nobel ist verstorben. Sein letzter Wille beinhaltet die Gründung einer Stiftung zur Förderung der Wissenschaft und des Friedens. Als dieses Testament jedoch spurlos verschwindet, muss Sherlock Holmes nach Stockholm reisen.

Nach ihrer Ankunft in Rom treffen Holmes und Watson im Vatikan mit ihrem Auftraggeber zusammen. Die Zeugenaussage des Entführungsopfers Merry del Val liefert nur wenige Ansatzpunkte für die Ermittlungen.

Im Zuge der Papstwahl kommt es zu einem politischen Eklat: Der österreichische Kaiser lässt seinen Kronkardinal ein umstrittenes Veto gegen die Wahl Rampollas einlegen. Die Teilnehmer des Konklaves sind zerstritten, ein Kompromiss erscheint unmöglich.

Nach der glücklichen Rettung von Watson eilt Holmes sofort zurück in den Vatikan, um das finale Attentat auf den neu gewählten Papst zu verhindern. Es stellt sich heraus, dass einer der Verschwörer diesem gefährlich nahe und bewaffnet ist.

Holmes, Watson und der Kommandant der Schweizergarde finden das geheime Versteck der Verschwörer und planen einen Überraschungsangriff. Es kommt zu einem Feuergefecht im Keller des Hauses – mit tödlichem Ausgang.