️ Episódio 17: Estrutura da Doçura Humana — Revelando o Receptor de Sabor Doce por Criomicroscopia

Neste episódio do Base por Base, exploramos o avanço apresentado por Juen et al. (2025) na Cell, que revela, pela primeira vez, a estrutura em alta resolução do receptor de sabor doce humano. Utilizando criomicroscopia eletrônica de partículas isoladas, os autores obtiveram o mapa atômico do heterômero formado pelas subunidades TAS1R2 e TAS1R3 nas conformações ligadas à sucralose e ao aspartame. Essa descoberta desvenda como um único receptor reconhece tanto açúcares naturais quanto adoçantes artificiais, oferecendo bases estruturais para o desenvolvimento de moduladores de sabor mais eficientes.

Principais destaques do estudo:
O receptor doce humano apresenta duas subunidades GPCR, TAS1R2 e TAS1R3, organizadas lado a lado de forma assimétrica, nas quais apenas TAS1R2 fecha seu domínio VFT ao redor dos adoçantes; o mesmo bolso de ligação em TAS1R2 acomoda sucralose e aspartame, suportando a diversidade química desses compostos; estudos de mutagênese dirigida identificaram resíduos críticos no bolso de ligação cuja alteração aboliu ou reduziu drasticamente a resposta ao adoçante; o domínio rico em cisteína (CR) de TAS1R3 insere-se entre as VFTs, sugerindo um papel na transmissão do sinal de ligação ao interior da membrana; a proximidade reforçada das hélices transmembranares TM6 entre as subunidades indica o estado ativo necessário para acoplamento ao G protein.

Conclusão:
O trabalho de Juen et al. inaugura uma nova era no entendimento molecular do paladar doce, fornecendo alicerces para o desenho racional de compostos que modulam seletivamente esse receptor, com potencial impacto em saúde pública e na indústria alimentícia.

Referência:
Juen, Z., Lu, Z., Yu, R., Chang, A. N., Wang, B., Fitzpatrick, A. W. P. & Zuker, C. S. (2025). The structure of human sweetness. Cell, 188(1), 1–13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.021

Licença:
Este episódio baseia-se em artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 16: Equidade na Genômica Humana — Dados Multiâncestrais e Específicos de Tecidos

Neste episódio do Base por Base, discutimos a urgência de ampliar a representatividade ancestral e de tipos de amostra em estudos genômicos. A maior parte dos estudos de associação genômica ampla concentra-se em indivíduos de ascendência europeia e utiliza predominantemente amostras de sangue, o que limita a generalização dos achados. Ao integrar sinais de GWAS com dados moleculares, como expressão gênica, proteômica e metabolômica, é possível priorizar genes efetores e inferir relações causais com maior precisão, especialmente quando se aproveita a diversidade de desequilíbrios de ligação em populações não europeias. Exemplos em coortes africanas demonstram que variantes monomórficas em populações europeias podem revelar novos caminhos biológicos. Projetos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas fornecem mapas funcionais essenciais, mas ainda carecem de amostras multiâncestrais de tecidos primários. Discutiremos também os desafios para avançar nessa direção, incluindo a logística de coleta em populações diversas, o engajamento ético das comunidades e o desenvolvimento de métodos computacionais capazes de integrar a complexidade dos dados multi-ômicos.

Principais destaques do estudo:

• O viés eurocêntrico em GWAS e a predominância de amostras de sangue limitam o entendimento da diversidade genética global

• A integração de GWAS com QTLs moleculares aprimora a priorização de genes efetores e a inferência causal

• Estruturas de desequilíbrio de ligação em populações africanas favorecem o mapeamento fino de variantes causais

• Recursos como ENCODE, Roadmap Epigenomics, GTEx e Human Cell Atlas ainda carecem de representatividade multiâncestrais em tecidos não sanguíneos

• Os principais desafios incluem infraestrutura para coleta de tecidos primários, engajamento ético com comunidades diversas e criação de ferramentas para análise integrada de dados multi-ômicos

Conclusão:
Alcançar equidade na genômica humana depende de investimentos em datasets multiâncestrais e específicos de tecidos primários, além do desenvolvimento de metodologias robustas para lidar com a heterogeneidade e complexidade dos dados. Essa abordagem ampliará a democratização dos benefícios da medicina de precisão e garantirá que todos os grupos populacionais se beneficiem dos avanços em genômica.

Referência:
Arruda AL, Morris AP, Zeggini E. Advancing equity in human genomics through tissue-specific multi-ancestry molecular data. Cell Genomics. 2024;4:100485. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100485

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Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

️ Episódio 15: Marcos Genéticos da Evolução Humana — Neandertais, Denisovanos e Humanos Modernos

Neste episódio do Base por Base, exploramos uma revisão recente de Zeberg, Jakobsson e Pääbo (2024) na Cell, que traça as mudanças genéticas que diferenciaram Neandertais, Denisovanos e os ancestrais dos humanos modernos. O artigo analisa como divergências e fluxos de genes moldaram o genoma dessas populações, além de discutir os impactos funcionais de variantes arcaicas e modernas em processos biológicos essenciais.

Destaques do estudo:
O texto mostra que segmentos de DNA herdados de Neandertais e Denisovanos estão espalhados no genoma de populações atuais, influenciando desde o metabolismo lipídico até a resposta imune
Análises geográficas revelam variações na frequência desses fragmentos arcaicos, ilustrando adaptações como a regulação de receptores de Toll-like de origem neandertal e o controle de hipóxia mediado por variantes de EPAS1 em elevadas altitudes
Mudanças proteicas derivadas em enzimas como ADSL e glutathione reductase destacam efeitos em vias de biossíntese de purinas e no manejo de estresse oxidativo, enquanto modificações em genes de splicing e de divisão celular impactam o desenvolvimento neural
É proposta uma visão ‘combinatória’ da modernidade genética, na qual um conjunto de variantes derivadas define o fenótipo humano contemporâneo, ainda que algumas possam estar ausentes em indivíduos específicos devido à herança ancestral ou à retrointrodução em populações arcaicas

Conclusão:
Esta revisão reforça a complexidade da história evolutiva humana, evidenciando como deriva, seleção natural e introgressão arcaica convergiram para moldar características fenotípicas e sugerindo que biobancos cada vez mais diversos permitirão desvelar o papel de variantes raras na saúde e adaptação

Referência:
Zeberg H., Jakobsson M., Pääbo S. (2024). The genetic changes that shaped Neandertals, Denisovans, and modern humans. Cell, 187, 1047–1056. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.029

Licença:
Este episódio é baseado em uma revisão de acesso aberto publicada sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/