Efterårets store amerikanske roman er en uforglemmelig fortælling baseret på virkelige hændelser om splittelse, kunstneriske sjæle, kærlighed og et gådefuldt maleri i sydstaternes USA.

North Carolina, 2018: Morgan Christophers liv og drømme er knust. Hun sidder fængslet for en forbrydelse, hun ikke har begået – lige indtil en mystisk besøgende giver hende et jobtilbud, der kan sætte hende fri: Hun skal restaurere et gammelt og glemt vægmaleri. Men efterhånden som restaureringen af maleriet skrider frem, og det ene uhyggelige motiv efter det andet åbenbares, begynder Morgan at ane uråd. Hvilke hemmeligheder gemmer landsbyen på, og hvorfor forsvandt den kvindelige kunstner dengang sporløst?

North Carolina, 1940: Kunstneren Anna Dale har desperat brug for arbejde. Da hun vinder en stor konkurrence om at male et vægmaleri i posthuset i Edenton, North Carolina, takker hun derfor straks ja. Men hverdagen i den lille sydstatsby er langt fra idel lykke, og snart hvirvles Anna ind i sydstatslivet, hvor fordomme stikker dybt, blod er tykkere end vand, og prisen for at være anderledes kan ende med mord.

Maleriets hemmelighed er gribende roman om to kvinder, der på tværs af tid må trodse modgang og uretfærdighed for at finde deres egen vej i livet.